Perte du chromosome Y : pourquoi elle s’accentue à l’approche des tumeurs

Passé 60 ans, au moins un homme sur cinq a, parmi ses globules blancs, des cellules qui ont perdu leur chromosome Y. Une cartographie de onze organes publiée le 8 septembre 2026 dans JCI Insight montre que cette perte existe aussi dans les tissus, qu’elle y est déjà présente dans des prélèvements que le microscope déclare normaux, et qu’elle s’intensifie à mesure qu’on se rapproche d’une tumeur. Entre cette régularité et ce qu’elle permettrait de dire d’un homme en particulier, il reste plusieurs maillons à démontrer.

Un homme sur cinq à 60 ans, une fraction de ses cellules seulement

Le mot « perte » induit en erreur dès la première seconde. Un homme concerné n’a pas perdu son chromosome Y : il reste chromosomiquement XY, et toutes ses cellules ne sont pas logées à la même enseigne. Ce qui manque, c’est un chromosome Y dans une fraction de ses cellules, celles qui descendent d’une même cellule fautive. D’où le terme technique : perte mosaïque du chromosome Y, une mosaïque de cellules XY et de cellules qui ne le sont plus.

La distinction n’est pas un détail de vocabulaire. Elle décide de l’ordre de grandeur de tout le reste. Le communiqué de l’université d’Uppsala accompagnant les travaux de 2022 parus dans Science donne les chiffres de référence pour le sang : au moins 20 % des hommes à 60 ans et environ 40 % à 70 ans présentent cette perte dans leurs cellules sanguines. C’est, à ce jour, l’altération du génome acquise au cours de la vie la plus fréquente chez l’homme.

Une anomalie présente chez des dizaines de millions d’hommes en bonne santé ne peut pas, par construction, être le signe d’une maladie rare. Elle est d’abord la trace d’une usure cellulaire ordinaire, qui s’accumule avec l’âge comme s’accumulent les cheveux blancs et les mutations somatiques. La question intéressante n’est donc pas de savoir si elle est fréquente. Elle l’est. La question est de savoir ce qu’elle entraîne, et où.

Un point doit être posé tout de suite, parce que l’intuition va spontanément dans l’autre sens : rien de tout cela ne concerne la masculinité, le sexe chromosomique ou la fertilité. Les cellules examinées sont des cellules somatiques — globules blancs, cellules de muqueuse, cellules d’épithélium. Les cellules germinales, celles qui fabriquent les spermatozoïdes, ne sont pas le sujet de ces travaux.

Comment une cellule perd son Y au moment de se diviser

Le chromosome Y est court et, de tous les chromosomes humains, le plus pauvre en gènes. Ces deux propriétés expliquent l’accident. Lors d’une division cellulaire, chaque chromosome doit être saisi par le fuseau mitotique, aligné, puis tiré vers l’un des deux pôles de la cellule, de façon que chaque cellule fille reçoive exactement un exemplaire de chaque. Petit, le Y s’y prête mal. Il arrive qu’il ne soit pas réparti : les deux cellules filles se séparent, l’une emporte le Y, l’autre n’en a aucun.

Cet accident n’a rien de rare en soi ; des chromosomes se répartissent mal en permanence. Le maillon qui fait la différence est ailleurs, et c’est lui qui rend le phénomène possible à grande échelle : la cellule dépourvue de Y ne meurt pas. Perdre un autosome déséquilibre si lourdement le dosage des gènes que la cellule est en général éliminée, par apoptose ou par arrêt de division. Perdre le Y ne déclenche pas cette élimination. La cellule continue, se divise, et transmet son absence à toute sa descendance.

Une cellule qui survit là où le programme prévoyait son retrait, c’est précisément le point de départ décrit dans le cancer comme une mort cellulaire ratée. La comparaison s’arrête là : la perte du Y ne suffit pas à faire une cellule tumorale, et l’immense majorité des clones dépourvus de Y ne donneront jamais de cancer. Mais le mécanisme de survie est le même.

Reste le dernier maillon, celui qui fait passer d’une cellule à un territoire : l’expansion clonale. Si le clone privé de Y se divise ne serait-ce qu’un peu plus vite, ou meurt un peu moins souvent, que ses voisins restés XY, sa part dans le tissu augmente mécaniquement, année après année. C’est ainsi qu’une erreur ponctuelle de mitose finit par occuper une fraction visible d’un organe, sans qu’aucun mécanisme d’ensemble n’ait eu à s’enclencher.

Onze organes cartographiés, noyau par noyau

Pour savoir où en est le chromosome Y dans un tissu, l’équipe dirigée par Dan Theodorescu à l’University of Arizona Cancer Center a automatisé une technique classique de cytogénétique, l’hybridation in situ en fluorescence. Deux sondes colorées se fixent, l’une sur le chromosome Y, l’autre sur le chromosome X. Un microscope compte ensuite les signaux, noyau par noyau, et le rapport moyen entre signaux Y et signaux X sur une carotte de tissu donne ce que les auteurs appellent un score YchrFISH.

Ce score n’est ni un pourcentage de risque ni une probabilité. C’est un rapport. Proche de 1, le chromosome Y est présent dans la quasi-totalité des noyaux analysés ; proche de 0, il a disparu de presque tous. Un score qui baisse signale donc une perte qui s’étend, rien d’autre — et surtout pas une gravité clinique.

La cartographie porte sur 405 hommes et couvre onze organes : vessie, prostate, rein, foie et voies biliaires, pancréas, estomac, côlon, rectum, poumon, œsophage et sphère ORL. Les donneurs vont de 0,4 an à 101 ans. Les prélèvements ont été répartis en cinq catégories qui font toute l’architecture du travail : tissu fœtal, tissu normal d’hommes sans cancer, tissu normal prélevé dans un organe distant chez des patients cancéreux, tissu normal adjacent à une tumeur, et carcinome. La répartition des prélèvements s’établit à 9 tissus fœtaux, 53 hommes sans cancer, 10 tissus d’organe distant, 68 tissus adjacents et 321 carcinomes — un même patient pouvant figurer à la fois dans la catégorie « tissu adjacent » et dans la catégorie « carcinome », puisque les auteurs comparent précisément les deux chez un même homme.

Deux chiffres doivent être lus ensemble pour ne pas surestimer la portée de l’ensemble. D’un côté, 4 327 315 noyaux ont été quantifiés — un total qui mesure un volume d’images produit par un automate, pas un effectif de patients : l’effectif humain reste de 405 hommes. De l’autre, 2 917 carottes de tissu ont été prélevées et 1 000 seulement ont passé le contrôle qualité, soit 34,3 %. Deux carottes sur trois ont été écartées. Cette attrition fait partie du résultat : elle rappelle que la mesure est exigeante et que les tissus d’archives ne se prêtent pas tous à ce comptage.

Plus la tumeur est proche, moins le Y est présent

Le résultat central tient en une pente. Quand on passe du tissu normal d’un homme sans cancer au tissu normal situé au contact d’une tumeur, puis au carcinome lui-même, le score YchrFISH décroît à chaque étape, d’un écart que le hasard seul reproduirait moins d’une fois sur dix mille (P < 0,0001). La perte du chromosome Y n’est donc pas un interrupteur qui bascule à l’entrée de la tumeur : elle suit un dégradé.

Le point qui fait l’événement est le maillon intermédiaire. Ce tissu adjacent est histologiquement normal : les auteurs précisent qu’aucune lésion précurseure ni composante maligne n’y était présente. Un pathologiste qui l’examine ne voit rien. Et pourtant le chromosome Y y manque plus souvent que dans le tissu d’un homme indemne. La perte du Y était déjà documentée dans le sang des hommes âgés et à l’intérieur des tumeurs ; ce travail la trouve en amont, dans du tissu que l’examen déclare sain. Le curseur se déplace du « dans la tumeur » vers le « autour de la tumeur ».

La comparaison la plus solide est celle qui apparie, chez un même patient, un tissu normal adjacent et son carcinome — même homme, même âge, même histoire d’exposition. La différence tient (P = 0,00051) : dans la prostate, le score passe de 0,749 en tissu adjacent à 0,624 dans le carcinome ; dans la vessie, de 0,837 à 0,752 ; pour les autres organes regroupés, de 0,949 à 0,517. L’écart varie beaucoup d’un organe à l’autre, mais il va toujours dans le même sens.

Les auteurs donnent un nom à cette configuration : selon eux, elle traduit « un effet de champ de perte du Y pré-néoplasique, qui précède la malignité morphologique déclarée ». Le vocabulaire du champ de cancérisation n’est pas neuf en cancérologie — il décrit un territoire entier de muqueuse déjà transformé avant qu’une tumeur n’y devienne visible, un schéma documenté de longue date pour l’infection à Helicobacter pylori et le cancer de l’estomac. Ce que la cartographie ajoute, c’est un marqueur mesurable de ce champ.

Un détail mérite d’être relevé, parce qu’il complique le récit du simple vieillissement. Dans les tissus normaux des patients atteints de cancer, le score décroît avec l’âge (r = −0,447 dans l’organe distant, r = −0,306 dans le tissu adjacent). Cette corrélation avec l’âge est absente chez les hommes sans cancer et absente dans les carcinomes. L’âge ne suffit donc pas à expliquer la pente observée.

Colorectal 0,20, vessie 0,75 : l’organe change tout

Les carcinomes ne se ressemblent pas sur ce point. Le score médian s’échelonne de 0,20 environ pour le colorectal à 0,75 environ pour la vessie, soit plus d’un demi-point d’écart sur une échelle qui va de 0 à 1. Dans un carcinome colorectal, le chromosome Y a disparu de la quasi-totalité des noyaux comptés ; dans un carcinome de vessie, le score reste voisin des 0,837 mesurés dans le tissu normal qui borde la tumeur. Entre les deux : pancréas à 0,23, œsophage à 0,34, sphère ORL à 0,45, poumon à 0,47, estomac à 0,49, prostate à 0,61, rein à 0,67, voies hépatobiliaires à 0,73.

Ces valeurs décrivent des intensités de perte, pas des dangers. Un colorectal à 0,20 n’est pas « plus grave » qu’une vessie à 0,75 ; le chromosome Y y est simplement absent d’une proportion beaucoup plus grande de cellules. La nuance compte, parce que le classement se lit spontanément comme une hiérarchie de risque, ce qu’il n’est pas. Les auteurs regroupent d’ailleurs six carcinomes sous l’étiquette des signaux Y les plus bas, colorectal, pancréas, œsophage, sphère ORL, poumon et estomac ; le tube digestif et les voies aériennes dominent cette liste, les organes urologiques la ferment.

Restait à vérifier que ce comptage d’images mesure bien ce qu’il prétend mesurer. Les auteurs ont confronté le score d’imagerie à une mesure entièrement indépendante : l’activité des gènes portés par le Y, évaluée par séquençage sur 25 prélèvements de cancer de la prostate métastatique. Les deux mesures vont dans le même sens, avec une corrélation de 0,61 (P = 0,0012). Sur 25 échantillons, c’est une confirmation, pas une démonstration — mais deux méthodes sans rapport entre elles qui concordent rendent l’artefact de mesure peu probable. Deux instruments, une même pente.

Pourquoi la perte d’un chromosome presque vide de gènes se paie

Le chromosome Y passe pour un chromosome insignifiant hors reproduction : court, et le plus pauvre en gènes du lot humain. Cette intuition est le principal obstacle à la compréhension du dossier, et deux leviers documentés la démentent.

Le premier tient à un détail d’anatomie chromosomique. Aux extrémités du X et du Y se trouvent des segments identiques, les régions pseudo-autosomales, qui permettent aux deux chromosomes de s’apparier pendant la division. Les gènes qui s’y logent échappent à l’inactivation de l’un des deux X chez la femme : ils s’expriment en double dose dans toutes les cellules. Perdre le Y divise donc mécaniquement cette dose par deux. L’étude le vérifie : en présence de perte mosaïque du Y, l’expression des gènes de la région PAR1 est réduite (P < 0,001), et celle de l’ensemble des régions pseudo-autosomales également.

Le second levier a une portée plus large. Deux gènes du Y, KDM5D et UTY, codent des régulateurs épigénétiques — des enzymes qui modifient les marques chimiques posées sur l’ADN et les protéines qui l’emballent, et qui décident ainsi quels gènes sont lus. Leur perte ne prive pas seulement la cellule de deux protéines : elle dérègle l’expression d’un grand nombre de gènes situés sur les autres chromosomes. C’est le point qui rend l’ensemble cohérent. Un chromosome peut être pauvre en gènes et compter beaucoup, dès lors que les gènes qu’il porte gouvernent la lecture des autres.

Des tumeurs plus agressives et pourtant mieux attaquées par l’immunothérapie

La même équipe avait publié en 2023 dans Nature un travail sur le cancer de la vessie qui éclaire la suite (DOI 10.1038/s41586-023-06234-x). Le National Cancer Institute en a donné une description publique : les tumeurs de vessie ayant perdu le chromosome Y provoquent un épuisement des lymphocytes T CD8+, les cellules immunitaires chargées de détruire les cellules anormales. Épuisés, ces lymphocytes restent présents mais cessent d’agir. Le pronostic associé à ces tumeurs est plus sombre.

La suite est contre-intuitive et documentée. Ces mêmes tumeurs répondent mieux aux immunothérapies anti-PD-1, dont le principe est précisément de lever le frein qui bloque les lymphocytes T. Une tumeur qui doit une partie de son avantage à l’épuisement immunitaire devient une bonne cible pour un médicament qui rétablit ce système. Un même mécanisme produit donc un pronostic défavorable et une meilleure prise thérapeutique.

L’ordre de grandeur clinique n’est pas anecdotique : jusqu’à 40 % des hommes âgés atteints d’un cancer de la vessie ont des tumeurs dépourvues de chromosome Y, dans une maladie où les hommes courent déjà un risque 3 à 5 fois supérieur à celui des femmes. Cette asymétrie entre les sexes est l’une des raisons pour lesquelles le chromosome Y a fini par intéresser la cancérologie.

Cause ou conséquence : l’ordre des maillons n’est pas tranché

Toute la chaîne décrite jusqu’ici repose sur une mesure faite dans l’espace, pas dans le temps. L’étude est transversale et porte sur des tissus d’archives montés en matrices tissulaires. Aucun homme n’a été suivi. La séquence « perte du Y, puis cancer » n’est donc pas observée : elle est inférée d’une distribution spatiale, ce qui n’est pas la même opération logique.

L’hypothèse inverse reste ouverte, et elle est parfaitement plausible : le microenvironnement d’une tumeur déjà constituée — inflammation locale, hypoxie, signaux diffusés aux cellules voisines — pourrait favoriser lui-même la perte du Y dans le tissu alentour. Dans ce cas, la perte observée autour de la tumeur en serait la conséquence et non le prélude. Les deux lectures rendent compte des mêmes données. Trancher supposerait de suivre des hommes indemnes pendant des années, ce que des tissus d’archives ne permettent pas.

Le communiqué de l’University of Arizona présente la perte du Y comme l’un des tout premiers panneaux indicateurs de la formation d’un cancer. C’est l’hypothèse que ce travail rend plausible, et c’est pour l’instant tout son statut. Rien dans le protocole n’établit que la perte précède la tumeur chez un individu.

Un résultat de la publication illustre cette prudence de manière directe. Dans la vessie, les auteurs ont comparé le score transcriptomique entre lésions intra-épithéliales de bas et de haut grade et carcinome invasif : la différence va dans le sens attendu, mais elle n’atteint pas le seuil de significativité usuel (P = 0,059, pour un seuil à 0,05), sur un petit nombre de paires que les auteurs reconnaissent eux-mêmes. Cette progression à l’intérieur d’un organe n’est donc pas établie. C’est le même exercice de lecture que pour la question de savoir si le smartphone cause le cancer : une association mesurée sur des groupes ne devient jamais, par simple transposition, une prédiction pour une personne.

Fibrose cardiaque et mortalité : l’autre versant de la perte du Y

La perte du chromosome Y n’est pas un objet strictement cancérologique, et c’est sans doute l’argument le plus fort contre sa lecture comme signal de tumeur. Les travaux publiés dans Science en 2022 par l’équipe de Sano, présentés par l’université d’Uppsala, ont démontré chez la souris un enchaînement causal complet : une moelle osseuse dépourvue de chromosome Y provoque une fibrose du cœur et une baisse de la fonction cardiaque. Le mécanisme passe par les macrophages cardiaques, qui activent une voie de signalisation déjà connue et conduisant à la fibrose. En bloquant cette voie, les chercheurs ont fait régresser les altérations du cœur provoquées par la perte du Y.

Chez l’homme, l’association correspondante a été mesurée dans la UK Biobank : environ 30 % de risque supplémentaire de décès par insuffisance cardiaque et maladie cardiovasculaire sur près de onze ans de suivi, avec un risque qui croît à mesure que la fraction de cellules touchées augmente.

Le terrain génétique compte aussi. Une analyse publiée dans Nature en 2019 (DOI 10.1038/s41586-019-1765-3), décrite par ses auteurs à la MRC Epidemiology Unit de Cambridge, a passé au crible près d’un million d’hommes de la UK Biobank et de 23andMe et identifié 156 déterminants génétiques autosomiques de la perte du Y dans le sang ; les hommes les plus prédisposés y présentent un risque accru de plusieurs types de cancers. Autrement dit, la perte du Y est un marqueur d’instabilité cellulaire à large spectre, relié au cœur autant qu’aux tumeurs. Ce marqueur n’est pas spécifique du cancer.

Arrêter de fumer, le seul levier mesuré à ce jour

Sur un dossier où presque rien ne dépend d’une décision individuelle, un point fait exception depuis 2015. Les travaux de Dumanski et ses collègues, parus dans Science, ont mesuré sur 6 014 hommes répartis en trois cohortes indépendantes un rapport de cotes de 2,4 à 4,3 pour la perte du Y dans le sang chez les fumeurs, selon la cohorte (2,4 dans ULSAM, 3,5 dans PIVUS, 4,3 dans TwinGene). Un rapport de cotes n’est pas un facteur multiplicatif de risque : il compare des cotes, et il s’écarte d’autant plus du rapport des fréquences que l’événement mesuré est courant — or la perte du Y dans le sang l’est. Le chiffre dit une différence nette, pas un risque multiplié par quatre.

Deux propriétés de cette association lui donnent sa solidité. L’effet est dose-dépendant : il croît avec la quantité fumée. Et il est transitoire : les anciens fumeurs ne se distinguent pas statistiquement des hommes n’ayant jamais fumé. Une exposition qui augmente un marqueur proportionnellement à la dose, et dont le retrait ramène le marqueur à son niveau de base, se comporte comme une cause plutôt que comme une coïncidence. La démonstration n’est pas faite, la cohérence l’est.

Cela ne change rien aux recommandations existantes, et ce n’est pas nécessaire. Le tabac est déjà le premier facteur de risque évitable de cancer. La perte du chromosome Y n’ajoute pas un motif d’arrêt : elle donne à voir, à l’échelle du génome des cellules sanguines, une trace mesurable de ce que l’arrêt répare. Les programmes de dépistage organisés, colorectal en particulier, gardent par ailleurs exactement la même valeur qu’avant cette publication.

Du marqueur au test : l’étude prospective qui manque

L’usage clinique que les auteurs mettent en avant est précis, et il vaut d’être compris pour ce qu’il est. Si un territoire de muqueuse a déjà dérivé sans que rien ne se voie au microscope, une biopsie négative prélevée dans ce territoire ne vaut pas une biopsie négative en terrain sain. Un marqueur de champ dirait au clinicien : vous avez prélevé à côté. Dan Theodorescu, directeur de l’UA Cancer Center, le formule au conditionnel dans le communiqué de l’University of Arizona du 18 septembre 2026 : « Ce gradient pourrait un jour aider les médecins à soupçonner un problème dans des biopsies qui passent à côté d’un cancer de petite taille. »

Trois pièces manquent pour aller de là à un examen. Une cohorte d’hommes sans cancer suivis dans le temps, qui seule permettrait de vérifier l’ordre des événements. Un seuil de score, au-dessous duquel un tissu serait considéré comme suspect — aujourd’hui aucun n’est défini. Et une valeur prédictive mesurée, c’est-à-dire la proportion de tissus sous ce seuil qui évoluent réellement. Aucune de ces trois pièces n’existe. Les auteurs proposent la perte du Y comme cible diagnostique, thérapeutique et de prévention, et écrivent que des travaux supplémentaires sont nécessaires.

Un marqueur associé à une maladie et un examen capable de l’annoncer sont deux objets distincts, séparés par plusieurs années de travail. La publication du 8 septembre 2026 (DOI 10.1172/jci.insight.201996, financement National Cancer Institute R35CA294022) installe le premier. Le second reste à engager.

Ces dix valeurs mesurent une intensité de perte, organe par organe. Elles ne classent ni des risques, ni des gravités.

FAQ — perte du chromosome Y et cancer

Qu’est-ce que la perte mosaïque du chromosome Y ?

C’est l’absence du chromosome Y dans une partie seulement des cellules d’un homme, le plus souvent à la suite d’une mauvaise répartition lors d’une division cellulaire. L’homme concerné reste chromosomiquement XY : ce sont certaines lignées de cellules, et non l’organisme entier, qui ont perdu ce chromosome. Le mot « mosaïque » décrit exactement cela, une coexistence de cellules avec et sans Y dans un même tissu.

Tous les hommes perdent-ils leur chromosome Y en vieillissant ?

Non, mais la proportion augmente nettement avec l’âge. D’après les données rassemblées par l’université d’Uppsala autour des travaux parus dans Science en 2022, au moins 20 % des hommes de 60 ans et environ 40 % des hommes de 70 ans présentent cette perte dans leurs cellules sanguines. C’est l’altération génomique acquise la plus fréquente chez l’homme vieillissant.

Cette perte signifie-t-elle qu’un cancer est présent ?

Non. L’étude parue dans JCI Insight établit une association entre l’intensité de la perte du Y et la proximité d’une tumeur, dans des tissus d’archives. Elle ne suit aucun homme dans le temps et ne montre donc pas qu’une perte du Y précède un cancer chez une personne donnée. Une altération partagée par des millions d’hommes en bonne santé ne peut pas servir, à elle seule, de signal individuel.

Peut-on faire mesurer la perte du chromosome Y en France ?

Aucun examen à visée diagnostique ou de dépistage fondé sur cette mesure n’est proposé en France à la date de publication de l’étude, et les auteurs situent eux-mêmes cette application parmi les travaux qui restent à faire. La méthode employée est un outil de recherche appliqué à des prélèvements d’archives, sans seuil validé ni valeur prédictive établie. Les examens de dépistage recommandés restent ceux qui existent déjà, et votre médecin traitant est l’interlocuteur pour en discuter.

Quel rapport le tabac a-t-il avec le chromosome Y ?

Les travaux publiés dans Science en 2015 ont mesuré, sur 6 014 hommes répartis en trois cohortes, un rapport de cotes de 2,4 à 4,3 pour la perte du Y dans le sang chez les fumeurs : une différence nette entre fumeurs et non-fumeurs, qui ne se lit pas comme un risque multiplié par quatre. L’effet augmente avec la quantité fumée et il s’efface après l’arrêt : les anciens fumeurs ne se distinguent plus des hommes n’ayant jamais fumé. C’est le seul facteur modifiable dont l’effet sur ce marqueur soit documenté à ce jour.

Les femmes sont-elles concernées par un phénomène équivalent ?

Les travaux évoqués ici portent sur un chromosome que les cellules féminines ne possèdent pas, et la mesure employée compare les signaux du Y à ceux du X dans des tissus d’hommes. Aucun de ces travaux ne mesure un équivalent féminin. La question existe dans la littérature, mais elle n’est pas traitée par cette cartographie et rien n’en est déduit ici.

Que faut-il attendre des prochains travaux ?

Trois éléments manquent pour transformer ce marqueur en examen : une cohorte d’hommes sans cancer suivis dans la durée, un seuil de score défini, et une valeur prédictive mesurée. Tant que la séquence « perte du Y puis tumeur » n’est pas observée dans le temps, l’hypothèse d’un signe précoce reste une hypothèse. Les auteurs eux-mêmes situent l’application clinique au conditionnel.