Apoptose : pourquoi des cellules cancéreuses survivent à l’ordre de mourir

Un corps humain adulte détruit et remplace environ 330 milliards de cellules par jour. Presque toutes meurent en exécutant un programme qu’elles portent en permanence, et qui les démonte de l’intérieur sans abîmer le tissu voisin. Une cellule cancéreuse reçoit les mêmes ordres et n’obéit pas — ou n’obéit qu’à moitié, ce qui est le cas le plus intéressant. Un article d’explication publié le 26 août 2026 sur The Conversation France par Abdel Aouacheria, chargé de recherche au CNRS à l’université de Montpellier, replace ce blocage au centre de la définition même du cancer.

Mourir est le régime normal du corps humain

Un adulte remplace 330 milliards de cellules par jour, à 20 milliards près, selon l’estimation publiée par R. Sender et R. Milo dans Nature Medicine le 11 janvier 2021 (doi : 10.1038/s41591-020-01182-9). Ramené à la seconde, cela fait à peu près 4 millions de cellules. Rapporté à la masse, 80 grammes par jour, à 20 grammes près.

La répartition, elle, ne suit pas l’intuition. 86 % de ce renouvellement porte sur des cellules sanguines et près de 14 % sur l’épithélium digestif. Les globules rouges, les neutrophiles et les revêtements de l’intestin et de l’estomac pèsent à eux seuls environ 96 % du total. Les organes auxquels on pense spontanément — foie, peau, muscle — ne représentent qu’une fraction marginale de ce bilan quotidien.

Mourir n’est donc pas un accident dans un organisme. C’est son régime de croisière. Et cette mort-là n’est pas subie : la cellule ne se laisse pas dissoudre, elle applique une procédure. Elle condense son noyau, découpe son ADN, se fragmente en vésicules refermées sur leur contenu, puis se fait absorber par ses voisines sans que rien ne fuie dans le tissu. C’est ce que désigne le mot apoptose, et c’est ce qui la sépare de la nécrose, où la cellule crève sous l’effet d’une agression et déverse son intérieur, ce qui déclenche une inflammation.

Cette distinction porte tout le reste. Une cellule qui n’arrive pas à mourir proprement n’est pas seulement une cellule de trop : c’est une cellule qui reste dans un tissu avec un patrimoine génétique qu’elle aurait dû emporter avec elle.

Du signal de mort au cadavre évacué : la cascade en quelques minutes

Parler de « suicide cellulaire » est commode et un peu trompeur. Aucune cellule ne délibère. Elle transporte en permanence les protéines capables de la démanteler, et d’autres protéines dont l’unique fonction est de les retenir. Ce qui bascule, quand une cellule meurt, c’est le rapport de forces entre ces deux familles.

Du côté des exécuteurs : BAX et BAK, activés par un ensemble de protéines dites à domaine BH3. Du côté des gardiennes : BCL-2, BCL-xL, MCL-1. Le point d’engagement de la voie dite intrinsèque — celle qui répond à un stress interne, dommage à l’ADN ou privation de facteurs de croissance — est la perméabilisation de la membrane externe des mitochondries, désignée dans la littérature par l’acronyme MOMP. Concrètement, BAX et BAK s’assemblent dans cette membrane et y ouvrent des pores.

La suite est une cascade enzymatique, dans un ordre fixe. Le cytochrome c, molécule normalement confinée à la mitochondrie où elle sert à la respiration cellulaire, se retrouve dans le cytoplasme. Il y assemble une plateforme protéique, l’apoptosome, qui active la caspase-9. Celle-ci active à son tour les caspases exécutrices 3 et 7, des enzymes qui coupent des protéines à des endroits précis. L’une de leurs cibles s’appelle ICAD, l’inhibiteur d’une nucléase. En clivant ICAD, la caspase-3 libère cette nucléase, CAD, qui va fragmenter l’ADN de la cellule.

La cinétique de ce basculement a été mesurée. Goldstein et ses collègues ont montré, dans Nature Cell Biology en mars 2000, que le relargage du cytochrome c par l’ensemble des mitochondries d’une cellule engagée dans l’apoptose prend environ cinq minutes (doi : 10.1038/35004029). Cette durée ne dépend ni du type de stimulus, ni de son intensité, ni du temps écoulé depuis son application. La cellule peut mettre des heures à décider ; une fois lancée, l’étape mitochondriale est rapide et invariante.

Reste le nettoyage. Le relargage du cytochrome c précède l’exposition, à la surface de la cellule, d’un lipide normalement caché sur la face interne de la membrane : la phosphatidylsérine. C’est le signal de reconnaissance. Les cellules voisines et les macrophages l’identifient et absorbent le cadavre avant qu’il ne se rompe. Rien ne fuit, aucune inflammation ne démarre. Une apoptose réussie est une mort qui ne laisse pas de trace.

BCL-2, le gène qui a changé la définition d’un oncogène

Un oncogène était compris comme un gène qui pousse une cellule à se diviser trop vite. BCL-2 a déplacé cette définition. Ce gène, découvert au point de cassure d’une anomalie chromosomique du lymphome folliculaire — une translocation entre les chromosomes 14 et 18 —, se retrouve placé sous le contrôle du locus des chaînes lourdes d’immunoglobulines, c’est-à-dire sous une commande extrêmement active dans les lymphocytes B. Résultat : la protéine est produite en excès en permanence.

Les travaux de D. L. Vaux, S. Cory et J. M. Adams publiés dans Nature en 1988 ont montré ce que cet excès produisait. Les cellules ne proliféraient pas davantage. Elles cessaient de mourir. C’était la première démonstration qu’un oncogène pouvait agir en supprimant la mort plutôt qu’en accélérant la division, et elle a ouvert un champ entier de l’oncologie moléculaire.

La résistance à la mort cellulaire programmée figure depuis parmi les caractéristiques fondamentales des cellules cancéreuses formalisées par Hanahan et Weinberg. Elle ne repose pas sur BCL-2 seule. Des voies de signalisation situées en amont, notamment PI3K/AKT et NF-κB, sont fréquemment hyperactivées dans les tumeurs et relèvent le seuil au-delà duquel un signal de mort devient effectif. Le message part, il n’arrive pas.

Abdel Aouacheria décrit ces cellules comme « quasi immortelles ». La formule est une prise de position de définition plutôt qu’une mesure : elle propose de lire le cancer comme une maladie de la non-mort autant que de la prolifération. Une tumeur qui surproduit un frein n’est d’ailleurs pas dans une position confortable. Elle s’installe dans un état de tension permanente, où beaucoup de signaux de mort sont déjà armés et simplement retenus. Ce déséquilibre est aussi une prise.

Quand 2,5 % des mitochondries suffisent à couper l’ADN

Le maillon le plus contre-intuitif de la chaîne est aussi celui qui a été décrit le plus tard. MOMP a longtemps été présentée comme un tout-ou-rien : une cellule perméabilise ses mitochondries et meurt, ou ne les perméabilise pas et vit. Cette lecture reste exacte à l’échelle d’une mitochondrie donnée — une fois lancé, son relargage de cytochrome c est complet et rapide. Elle est fausse à l’échelle de la cellule entière.

G. Ichim et ses collègues l’ont établi dans Molecular Cell en mars 2015 (doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.018). Une cellule contient des centaines de mitochondries, et le nombre de celles qui s’ouvrent est graduable. En traitant des cellules par une dose sublétale d’ABT-737, une molécule qui neutralise les protéines gardiennes de la famille BCL-2, ils obtiennent en moyenne 2,5 % de mitochondries perméabilisées. C’est la définition quantitative de ce qu’ils nomment le minority MOMP, le MOMP minoritaire.

Deux ou trois mitochondries sur cent, cela produit du cytochrome c, donc de l’apoptosome, donc de la caspase active. En quantité très inférieure à celle d’une apoptose complète. Insuffisante pour tuer la cellule. Suffisante, en revanche, pour que la caspase-3 fasse une partie de son travail.

C’est là que le mécanisme se retourne. Dans ce régime sublétal, la caspase-3 clive quand même ICAD et libère quand même la nucléase CAD. L’enzyme chargée de fragmenter l’ADN d’une cellule mourante se met à couper l’ADN d’une cellule qui va survivre. Les auteurs montrent en parallèle que la kinase JNK2 phosphoryle γH2AX — le marqueur classique des cassures double brin — de façon dépendante des caspases, sans passer par ATM ni ATR, les deux capteurs habituels des dommages à l’ADN. La signature moléculaire de ces cassures n’est donc pas celle d’un stress génotoxique ordinaire : elle vient de la machinerie de mort elle-même.

Cette distinction compte, et elle sépare deux situations que le langage courant mélange. Une cellule tumorale peut résister en amont, en ne déclenchant jamais son programme, parce que ses gardiennes sont trop nombreuses ou son seuil trop haut. Elle peut aussi le déclencher partiellement, s’arrêter à mi-course et continuer à vivre avec un ADN qui vient d’être coupé. Ce ne sont ni les mêmes causes, ni les mêmes conséquences. Le commentaire d’accompagnement publié dans Molecular Cell a acté ce déplacement de définition : à l’échelle de la cellule, MOMP se compte en mitochondries ouvertes au lieu de se lire en tout-ou-rien.

Ce que devient une cellule sortie vivante de sa propre exécution

Une mort ratée n’est pas un événement neutre. Ichim et ses collègues ont mesuré ce que devient le génome de ces cellules survivantes, et le tableau est cohérent d’un test à l’autre. Des micronoyaux — de petits amas d’ADN isolés du noyau principal, marqueurs d’instabilité chromosomique — apparaissent de façon dose-dépendante. L’amplification génique, c’est-à-dire la multiplication du nombre de copies d’un même gène, augmente elle aussi, mesurée par le test PALA. Des fibroblastes embryonnaires murins deviennent plus facilement transformables par les oncogènes E1A et KRAS, et leur prolifération en agar mou — un milieu semi-liquide où seules des cellules transformées se multiplient sans point d’ancrage — est supprimée par un pan-inhibiteur de caspases ou par la protéine anti-apoptotique BCL-xL : la transformation dépend donc bien de l’activité des caspases.

Le test le plus direct est celui fait chez l’animal. Des fibroblastes embryonnaires murins prétraités par une dose sublétale d’ABT-737 forment des tumeurs plus rapidement chez la souris nude que les mêmes cellules traitées par l’énantiomère inactif de la molécule — son image miroir, de composition identique mais dépourvue d’activité —, avec une significativité de p = 3,48 × 10⁻⁷. Le processus censé éliminer une cellule anormale fabrique, à demi-dose, l’anomalie suivante.

La portée de ce résultat doit être énoncée avec la même précision que le résultat lui-même. Tout cela est établi sur des lignées cellulaires et des modèles murins. Aucun chiffre publié ne quantifie la fréquence du MOMP minoritaire dans des tumeurs humaines traitées : les 2,5 % sont une mesure de laboratoire, obtenue avec une molécule et une dose choisies pour produire précisément cet effet. Rien dans ce travail ne dit qu’un traitement donné aggrave un cancer donné chez une personne, et rien n’y fonde une décision thérapeutique.

Revenir d’au-delà du point de non-retour

Le MOMP minoritaire décrit une exécution qui démarre trop faiblement pour aboutir. L’anastasis décrit l’autre bout du problème : une exécution bien engagée, puis interrompue.

L’expression désigne la reprise d’une vie normale par des cellules qui ont déjà activé leurs caspases exécutrices — l’étape que le vocabulaire courant place au-delà du point de non-retour. Le protocole publié par G. Sun, D. J. Montell et leurs collègues, déposé sur bioRxiv en janvier 2017 puis paru dans le Journal of Cell Biology, est d’une simplicité utile à la compréhension (doi : 10.1083/jcb.201706134). Des cellules HeLa sont exposées trois heures à 4,3 % d’éthanol. Environ 75 % d’entre elles activent leur caspase-3. Le toxique est ensuite retiré ; environ 70 % des cellules se réattachent au support et s’étalent de nouveau.

Le point de non-retour n’est donc pas absolu. Il est statistique, et il se situe plus loin que ce que l’image du basculement irréversible laisse entendre. Une cellule dont les enzymes de démolition sont actives peut encore, si le signal disparaît, refermer le chantier.

Là encore, la portée du résultat tient à ses conditions. L’anastasis est décrite in vitro, sur une lignée cellulaire de laboratoire, avec un toxique — l’éthanol — dont l’intérêt expérimental est justement d’être lavable en quelques secondes. Aucun de ces travaux ne dit ce que devient une cellule tumorale dans un organisme traité, où le stimulus ne s’arrête pas d’un coup de pipette.

La tumeur désarme aussi ceux qui doivent la tuer

Tout ce qui précède se joue à l’intérieur de la cellule tumorale. Ce n’est qu’une moitié du problème. L’apoptose peut aussi être ordonnée du dehors, par les lymphocytes T cytotoxiques, dont le métier consiste précisément à reconnaître une cellule anormale et à lui délivrer le signal qui déclenche sa mort. C’est la voie dite extrinsèque.

Les cellules tumorales s’en protègent par un mécanisme simple à énoncer. En exposant à leur surface la protéine PD-L1, elles se lient au récepteur PD-1 des lymphocytes T et éteignent leur activité : le lymphocyte reconnaît la cible et ne tire pas. Les anticorps anti-PD-1 utilisés en immunothérapie occupent ce récepteur et lèvent le blocage. La conséquence est souvent mal comprise. Une immunothérapie ne tue aucune cellule tumorale. Elle rend au système immunitaire la capacité de leur donner l’ordre de mourir — ordre qui passera, en bout de chaîne, par les mêmes caspases.

À cela s’ajoute que la tumeur ne se contente pas de résister sur place. La résistance à l’apoptose va de pair avec une plasticité cellulaire dont la transition épithélio-mésenchymateuse est l’exemple le mieux décrit : les cellules perdent leurs attaches, deviennent mobiles et plus invasives. En parallèle, la tumeur travaille son environnement, en recrutant des vaisseaux par l’angiogenèse et en sécrétant des cytokines inflammatoires qui remodèlent le tissu autour d’elle. Survivre, se déplacer et s’installer relèvent du même déséquilibre.

Comment les traitements rallument une machinerie plutôt que de la remplacer

De là découle le point qui change le plus souvent la représentation qu’un lecteur se fait des traitements. La chimiothérapie, la radiothérapie et la plupart des thérapies ciblées ne détruisent pas mécaniquement les cellules tumorales. Elles poussent la machinerie de mort que ces cellules possèdent déjà au-delà de son seuil de déclenchement. Un agent qui casse l’ADN, un rayonnement qui produit des lésions, une molécule qui bloque une voie de survie : dans les trois cas, l’effet recherché est de faire basculer le rapport de forces entre exécuteurs et gardiennes du côté des exécuteurs.

Une tumeur résistante n’est donc pas une tumeur plus solide au sens physique. C’est une tumeur dont le seuil de déclenchement a été relevé — parce qu’elle surproduit BCL-2 ou MCL-1, parce que ses voies de survie sont hyperactivées, parce que les signaux de mort qui l’atteignent sont retenus avant d’aboutir. Cette formulation a une conséquence pratique directe : si l’obstacle est un frein, augmenter la pression n’est pas la seule option. Retirer le frein en est une autre, et c’est une stratégie thérapeutique distincte.

Il faut ici séparer deux niveaux. L’apoptose est la voie de mort la mieux caractérisée, mais elle n’est pas la seule que les traitements sollicitent ; nécroptose, pyroptose et ferroptose font l’objet de travaux propres et n’obéissent pas aux mêmes protéines. Ce qui suit ne concerne que les molécules conçues pour agir sur la charnière BCL-2.

Vénétoclax : retirer un frein plutôt qu’ajouter un poison

Le vénétoclax appartient à la famille des BH3-mimétiques. Le nom dit le mécanisme : la molécule imite la partie active — le domaine BH3 — des protéines qui déclenchent l’apoptose. Elle se fixe dans le sillon de BCL-2 à la place de ces protéines, et libère ainsi les exécuteurs que BCL-2 séquestrait. BAX et BAK redeviennent disponibles, la mitochondrie s’ouvre, la cascade repart. Aucun poison n’a été ajouté : la cellule est tuée par sa propre machinerie.

Ce mode d’action explique la rapidité de l’effet observé et la nature des toxicités attendues, au premier rang desquelles le syndrome de lyse tumorale — c’est-à-dire un trop grand nombre de cellules mourant en même temps et déversant leur contenu dans la circulation. Une thérapie qui lève un frein n’a pas le même profil qu’une chimiothérapie plus dosée.

Le périmètre autorisé, lui, est étroit et souvent élargi à tort. Le vénétoclax a reçu de l’Agence européenne des médicaments une autorisation de mise sur le marché conditionnelle le 4 décembre 2016, convertie en autorisation standard le 20 novembre 2018. Ses indications dans l’Union européenne sont hématologiques : leucémie lymphoïde chronique, et leucémie aiguë myéloïde en association. Cibler une protéine impliquée dans de nombreux cancers ne signifie pas traiter ces cancers. Le détail des indications et du mécanisme figure dans le rapport public d’évaluation de l’EMA sur Venclyxto.

ABT-737, la molécule employée par Ichim et ses collègues pour produire un MOMP minoritaire en laboratoire, appartient à la même famille chimique. C’est le même levier moléculaire, utilisé dans un cas à dose létale pour tuer, dans l’autre à dose sublétale pour étudier ce qui se passe quand la mort n’aboutit pas.

27 % des décès en France, des dizaines de maladies distinctes

Reste à situer l’enjeu. La France a enregistré 637 082 décès de personnes résidentes en 2023, soit 36 000 de moins qu’en 2022, selon l’étude de la DREES parue le 8 juillet 2025 dans Études et Résultats n° 1342. Les tumeurs en représentent 27 %, première cause de mortalité pour les hommes comme pour les femmes — une part souvent arrondie à « environ un quart », que le décompte de la DREES situe un peu au-dessus. Les maladies cardio-neurovasculaires suivent avec 21,4 %.

Un pourcentage de décès dépend de ce à quoi on le compare. Le taux standardisé, qui neutralise l’effet du vieillissement de la population, donne une autre lecture : la même étude de la DREES situe la mortalité par tumeurs à 239 décès pour 100 000 habitants en 2023. Ce taux ne porte que sur les tumeurs et ne se confond pas avec le taux standardisé toutes causes confondues, 828,3 pour 100 000, que l’Inserm publie le même jour à partir des données du CépiDc. La mortalité par tumeurs recule pour la plupart des localisations. Les exceptions relevées pour 2023 sont le pancréas, en hausse tendancielle, et le poumon, les bronches et la trachée chez les femmes.

Surtout, « cancer » n’est pas une maladie. Le mot agrège des dizaines de pathologies dont les mécanismes de résistance à l’apoptose diffèrent : le lymphome folliculaire tient sa surproduction de BCL-2 d’une translocation chromosomique identifiée, ce qui n’a rien à voir avec ce qui bloque la mort cellulaire dans un adénocarcinome du pancréas. Première cause de mortalité ne veut pas dire situation qui se dégrade, et un mécanisme unique ne rend pas compte de l’ensemble. Certaines de ces localisations ont même une cause externe identifiée, comme le montre le cas de la bactérie qui explique trois cancers de l’estomac sur quatre.

La question que l’apoptose laisse ouverte en oncologie

Tout tient dans une phrase : une cellule cancéreuse n’est pas une cellule qui refuse de mourir, c’est une cellule dont le rapport de forces interne a été déplacé. Selon l’endroit où le déplacement se produit, les conséquences ne sont pas les mêmes.

Ce que les travaux sur le MOMP minoritaire et sur l’anastasis ajoutent est une question de dose et de durée, pas une question de principe. Si une activation partielle des caspases coupe l’ADN sans tuer, alors la frontière entre une exposition qui élimine une cellule et une exposition qui la mutagène est quantitative. Où passe-t-elle dans une tumeur humaine, personne ne l’a mesuré. Les 2,5 % mesurés par Ichim et ses collègues sont une valeur de laboratoire, obtenue sur des lignées avec une molécule et une concentration choisies pour produire cet effet précis ; les modèles murins qui montrent une tumorigenèse accélérée sont des modèles. Aucune donnée clinique n’établit qu’un protocole existant produirait cet effet chez un patient, et la question ouverte est celle des outils qui permettraient un jour de le savoir.

Le raisonnement inverse est tout aussi solide et repose, lui, sur des autorisations délivrées : si une tumeur survit parce qu’un frein est bloqué, on peut viser le frein. C’est ce que fait un BH3-mimétique, et c’est ce qui rend la charnière BCL-2 intéressante en thérapeutique. Le même mécanisme explique la fragilité de la tumeur et la parade qu’on lui oppose. Une cellule qui doit sa survie à un frein reste tributaire de ce frein.

Deux autres articles du site prolongent ce niveau d’explication : ce qu’une mutation d’un seul gène change à la protection d’un organisme, et pourquoi la stabilité des protéines règle le tempo du développement.

FAQ — apoptose, résistance des cellules cancéreuses et traitements

Qu’est-ce que l’apoptose ?

C’est une mort cellulaire programmée : la cellule se démonte de l’intérieur selon une procédure ordonnée, se fragmente en vésicules fermées, puis se fait absorber par ses voisines sans rien déverser dans le tissu. Elle se distingue de la nécrose, qui est une mort subie avec rupture de membrane et inflammation. L’apoptose n’est pas la seule mort programmée : la nécroptose, la pyroptose et la ferroptose en sont d’autres.

Pourquoi une cellule cancéreuse ne meurt-elle pas ?

Parce que l’équilibre entre deux familles de protéines a basculé. D’un côté les exécuteurs, BAX et BAK, qui percent la membrane des mitochondries ; de l’autre les gardiennes, BCL-2, BCL-xL, MCL-1, qui les retiennent. Une tumeur qui surproduit une gardienne, ou qui hyperactive des voies de survie comme PI3K/AKT et NF-κB, relève le seuil au-delà duquel un signal de mort devient effectif. Le signal part, il n’aboutit pas.

Qu’est-ce qu’une apoptose incomplète ?

C’est une exécution qui s’enclenche sans aller à son terme. Ichim et ses collègues ont montré en 2015 que 2,5 % en moyenne des mitochondries d’une cellule peuvent s’ouvrir après un traitement sublétal : assez de caspase-3 est produite pour libérer la nucléase CAD et couper l’ADN, pas assez pour tuer la cellule. Celle-ci survit avec un génome endommagé, des micronoyaux et une instabilité chromosomique mesurable.

Une chimiothérapie peut-elle aggraver un cancer ?

Aucune donnée ne l’établit chez des patients. Les travaux sur le MOMP minoritaire portent sur des lignées cellulaires et des souris, avec une molécule et une dose choisies en laboratoire pour produire une activation partielle des caspases. Rien n’y quantifie ce phénomène dans une tumeur humaine traitée, et rien n’y justifie de modifier, d’espacer ou d’interrompre un traitement. Une question sur un protocole en cours relève de l’équipe soignante qui suit la personne concernée.

Qu’est-ce qu’un BH3-mimétique ?

Une molécule qui imite le domaine BH3, la partie active des protéines déclenchant l’apoptose. Elle se fixe sur une protéine gardienne comme BCL-2 et libère les exécuteurs que celle-ci séquestrait. Le principe n’est pas d’ajouter un agent toxique mais de retirer un frein : la cellule est tuée par sa propre machinerie.

Le vénétoclax soigne-t-il tous les cancers ?

Non. Ses indications autorisées dans l’Union européenne sont hématologiques : leucémie lymphoïde chronique, et leucémie aiguë myéloïde en association. L’Agence européenne des médicaments lui a délivré une autorisation conditionnelle le 4 décembre 2016, convertie en autorisation standard le 20 novembre 2018. Cibler une protéine présente dans de nombreux cancers ne revient pas à traiter ces cancers.

Combien de cellules meurent chaque jour dans un corps humain ?

Environ 330 milliards, à 20 milliards près, soit à peu près 4 millions par seconde et 80 grammes de masse cellulaire par jour, selon l’estimation de R. Sender et R. Milo publiée dans Nature Medicine en janvier 2021. 86 % de ce renouvellement concerne des cellules sanguines et près de 14 % l’épithélium digestif.